Sybille Schmitz wurde am 2. Dezember 1909 in Rheinscheidt bei Düren als Tochter eines Konditors geboren. Sie erhielt eine Erziehung bei den Ursulinen in Lohr/Main, als 14-jährige besuchte sie die Handelsschule in Köln und trat bald eine Stellung an, um sich das Geld für Schauspielunterricht zu ersparen.
Sie besuchte anschließend die Schauspielschule in Köln, ging dann nach Berlin und erreichte 1927 an die Kammerspiele des Deutschen Theaters engagiert zu werden. Eine erste Filmrolle bekam sie 1928 in dem SPD-Propagandafilm "Freie Fahrt", die erste Starrolle 1931/32 in Carl Theodor Dreyers "Vampire", der Kenner aufhorchen ließ. Mit ihrer nächsten Rolle in "F.P.1 antwortet nicht" (1932) wurde sie dann schlagartig bekannt. Es folgten eine Reihe weiterer Filme, darunter 1936 "Fährmann Maria". Ein Jahr später verhängten die Nazis Auflagen gegen sie, sie solle stärker in ihrem Sinne spielen. 1937/38 kam es zu einem Spielverbot, das aber durch Intervention von Gustaf Gründgens eingeschränkt wurde; sie erhielt die Erlaubnis in "Tanz auf dem Vulkan" (1938) mitzuwirken.
Ende der dreißiger Jahre zog sich Sybille Schmitz (rechts mit dem Schauspieler Paul Hartmann) mit ihrem Mann, dem Autor Harald G. Petersson, in ein Dorf nach Österreich zurück.
Nach dem Krieg fand sie keinen wirklichen Anschluss mehr beim Film (sie drehte noch acht Filme), spielte in Zimmertheatern gegen geringe Gage, lehnte gewisse Rollenangebote ab und galt schnell als "schwierig". Sie verfiel dem Alkohol und gab immer mehr Geld für Tabletten und Drogen aus. Die Polizei, von der Wirtin gerufen, fand die Bewusstlose 1955 in ihrer Wohnung in München: Sie hatte versucht, ihrem Leben selbst ein Ende zu bereiten.
Sybille Schmitz starb am 13. April 1955 an ihrer schweren Schlaftablettenvergiftung in einem Münchner Krankenhaus und wurde auf dem Ostfriedhof des Krematoriums München bestattet.

Sybille Schmitz offenbarte einmal in einem Interview: "Ich wurde scheintot geboren und in einen Sarg gelegt. Erst die Hammerschläge, die ihn schlossen, erweckten mich zum Leben." War deshalb stets das Rätselhafte einer Sybille um sie? Ob heiter oder mondän, als Hausmädchen oder Dame von Welt - sie besaß immer die Magie eines Mona-Lisa-Lächelns, fremdartig, kühl sah sie mit großen dunklen Augen von der Leinwand herab. So gab sie Frauenfiguren, die sich stolz an ihre Einsamkeit klammern, Verlassene, die mit winzigen Wendungen verraten, dass ihre Fassung, ihr spöttisches Lächeln, ihre oberflächliche Heiterkeit aufgesetzt sind.
In einer Zeit, die unbekümmerte deutsche Kameradinnen verlangte, blieb sie die rätselhaft Fremde und Befremdende.